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警惕反杓型血压反杓型收缩压与老年痴呆风险 [复制链接]

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背景

血压(BP)存在昼夜节律,包括较高的白天血压和较低的夜间血压1。血压从白天到夜间的昼夜节律下降称为杓型,如果不存在下降则称为非杓型,这种节律被证实与包括大脑在内的健康事件相关。例如,杓型收缩压(通常定义为昼夜血压下降≥10%)在认知测试中的得分高于非杓型(比如在语言流畅性和执行功能方面)2-5。夜间收缩压下降也与人脑中较小的aβ(淀粉样β)负荷有关6。大脑中由Aβ淀粉样肽构成的淀粉样斑块是阿尔茨海默病(AD)的病理学标志,AD是最常见的痴呆类型7。并且在平均8.9年随访的研究中观察到,例腔隙性脑梗死患者的收缩压杓型模式是痴呆的独立预测因子8。一种机制认为非杓型血压可能对大脑健康和认知功能产生不利影响,从而导致脑微血管病变,如腔隙、白质病变和脑室周围高信号9。最近研究发现,与杓型相比,反杓型(收缩压夜间/白天比值1)与白质高信号有关10。尽管因果关系尚未完全确定,但非杓型血压仍可能是一种识别患痴呆风险的生物标记物。因此需要更为严格的控制研究,并进行更广泛的随访,以确定夜间收缩压下降与痴呆的未来风险之间的关系。

在这种背景下,一项随访24年纵向动态血压回顾性研究使用24小时动态血压监测评估男性受试者夜间收缩压杓型模式,探讨了收缩压夜间杓型模式是否与老年男性诊断痴呆的风险有关,以及与AD或血管性痴呆风险的关系。在本研究中,假定反杓型具有导致痴呆的最高风险。

设计和方法

利用既往ULSAM研究(一项长达24年成人纵向研究)数据,对名男性50岁时进行了基线调查,并且在70岁和77岁时测量24小时动态血压。研究利用随着时间不断更新的患者健康信息来观察夜间收缩压杓型与被诊断为痴呆症风险之间的关系。并排除了基线前诊断痴呆或者发生卒中后对日常生活、运动语言功能等有重大影响的患者。对入选者进行动态血压监测,白天(06:00-23:00)每20或30分钟测量一次血压,夜间(23:00-06:00)每20或60分钟测量一次血压。夜/昼收缩压比值≤0.90的男性被认为是杓型收缩压。相反,夜/昼收缩压比值0.90但≤1,或者比值1的男性分别被定义为非杓型和反杓型。

结果

参与者被诊断为痴呆的中位时间,70岁调查参与者为6.8年,77岁调查参与者为9.1年。在70岁的调查中,24%的参与者夜间非杓型,在77岁的调查中,46%的夜间非杓型。此外,在70岁和77岁时,分别有6%和13%的受试者出现反杓型收缩压。名男性在70岁和77岁时参加了这两项调查。其中名在70岁调查时出现非杓型或反杓型,74%的人在77岁调查时依然存在。最后,例基线检查时正常杓型的受试者中只有47%在77岁检查时仍保持杓型(见表1)。

在整个观察期间,名男性患上了痴呆症(占整个队列的27%;人患上了AD;48人患上了血管性痴呆;97人患上了其他类型的痴呆)。

表1ULSAM受试者在70岁和77岁时的基线及收缩压杓型分层特征

在非校正的COX回顾模型中,非杓型和反杓型与被诊断为痴呆症的危险比显著高于杓型收缩压。通过进行多变量Cox回归分析,进一步看到与杓型相比,反杓型与痴呆(HR1.90,1.34–2.71;P0.)和AD发生(1.75,1.07–2.86,P=0.)的危险比显著升高有关,但与血管性痴呆无关(HR1.85,0.80–4.30;P=0.)。然而,非杓型与AD和血管性痴呆发生的未观察到显著相关性(表2)。

在完全校正分析中,当使用诊室收缩压或24小时收缩压作为协变量而不是ABPM得出的日间收缩压平均值时,反杓型与被诊断为痴呆的风险仍然显著相关(校正HR1.64,1.14–2.34;P=0.),与阿茨海默症(HR1.67,1.01~2.76;P=0.)风险增加有关,但与血管性痴呆(HR1.29,0.55~3.06;P=0.)无关(表2)。

表2ULSAM受试者收缩压杓型与痴呆风险的关系

此外,研究还观察到夜间收缩压≥mmHg或夜间舒张压≥70mmHg的动态血压平均值与诊断痴呆的风险较大相关(P=0.和0.)。同时诊室收缩压每增加一个单位,被诊断为痴呆的风险增加1%(P≤0.)。

讨论

该研究显示出老年男性中反杓型收缩压是痴呆症的危险因素。基于这个结果,建议对老年男性进行反杓型收缩压筛查可能有助于识别痴呆症的高风险。

夜间收缩压非杓型或反杓型在吸烟者、高血压患者和糖尿病患者中更为普遍11,12,这些因素独立地增加了患痴呆症的风险。因此非杓型血压与痴呆症之间也许并没有因果关系。然而,在调整多种痴呆风险因素(包括白天收缩压、办公室收缩压、24小时收缩压、糖尿病和吸烟)后,反杓型收缩压与痴呆发生风险之间的相关性在时非常显著。因此,反杓型收缩压可能是痴呆症和阿兹海默症的独立危险因素。

该研究对反杓型和痴呆之间的关系的结果进一步证实了之前的研究发现:动态血压观察下反杓型与脑室周白质高信号有关,并且与杓型相比,反杓型的记忆得分较低,但非杓型并未观察到相关趋势10。结合该研究,这些结果可能表明:反杓型血压可作为未来痴呆风险判断的标志物以及潜在的治疗靶点。

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)等睡眠障碍可能与非杓型或反杓型有关。调查研究显示未经治疗的轻度至重度OSA患者夜间非杓型比例较高13,许多与AD和血管性痴呆相关的脑生物标记物在OSA患者中表现出异常水平14。此外,在一项中老年妇女5年随访研究中看到中度至重度OSA与出现轻度认知障碍和痴呆的风险增加有关15。反杓型收缩压是否可能是驱动未经治疗的OSA患者发生痴呆的潜在的病理生理机制还需进一步验证。

反杓型和痴呆风险之间的联系可以用几个潜在的途径解释。白天,也就是清醒时,可溶性代谢废物在脑实质内积聚,如Aβ和tau蛋白。如果长时间不能从大脑中充分清除,这些蛋白质会聚集形成斑块和神经原纤维缠结,最终导致认知障碍和神经退行性变。有助于从大脑中清除这些潜在神经*性代谢物的一个清除途径是淋巴系统。在水通道蛋白-4-星形胶质细胞表达通路的促进下,由于脑脊液与间质液的交换,胶质系统清除脑组织中的可溶性废物16。在老鼠研究中看到脑脊液与间质液的交换在睡眠期间达到高峰,此时血压通常会下降17,夜间血压的下降可能在乙酰胆碱系统清除大脑废物的功效中起着重要作用。同时老鼠研究已经证明动脉高血压会引起血管动力学的改变,从而减少大脑中的淋巴转运18。但尚不清楚在人类身上是否存在同样机制,所以需要未来更多研究证实这种因果关系的途径。

因此未来应注重研究如何使夜间收缩压降至白天水平以下,维持正常杓型收缩压,如就寝时服药,或者服用对夜间血压控制更佳的降压药物,以有效抑制痴呆的发展。

具有血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制作用的沙库巴曲缬沙坦(ARNi)已证实能够有效控制血压,以及降低心血管事件和死亡率。在一项为期52周的多中心随机双盲对照PARAMETER研究中可以看到:在伴脉压升高的收缩期高血压患者中,相较于奥美沙坦,ARNi不仅平均动态血压的降幅更明显,且夜间血压降幅更大,考虑与ARNi抑制促肾上腺皮质激素释放,抑制饮水和盐摄入欲,以及抑制交感神经活性等机制相关。因此我们可以看到在控制夜间血压,维持正常杓型的策略中,ARNi或许能观察到对抑制痴呆或阿兹海默症进展的治疗意义。

结论

这项24年纵向研究表明,反杓型收缩压可能是痴呆症和阿兹海默症的独立危险因素。重要提示了针对夜间血压的降压药物或者治疗策略的对于预防痴呆发生或进展的重要性。沙库巴曲缬沙坦对夜间血压更好的控制,又能靶器官保护降低事件的作用在更优的降压策略中起到重要作用。

参考文献:

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